多年來，藥物研發(fā)化學(xué)家一直在努力簡(jiǎn)化一個(gè)能將藥物效力提高2000倍的過程——神奇的甲基化。這種反應(yīng)會(huì)清除單個(gè)氫原子，并以甲基替代，從而重塑藥物分子，使其更容易與生物靶點(diǎn)相互作用。

但是，這一方法說起來容易做起來難，很少有研究人員愿意去嘗試。

現(xiàn)在，終于有人愿意去碰這顆“硬釘子”。據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校有機(jī)化學(xué)家M.Christina White研究小組報(bào)告稱，他們已經(jīng)發(fā)明了一種新催化劑，可以在各種類藥物分子上輕松進(jìn)行上述那種“精妙”的化學(xué)反應(yīng)，這一進(jìn)展或可為從癌癥到傳染病等，各種疾病的治療提供新方法。

White解釋說，為了達(dá)成上述神奇反應(yīng)，了解化學(xué)家構(gòu)建藥物分子的方法是很有幫助的。大多數(shù)藥物分子都含有一個(gè)碳骨架，通常呈棒狀或環(huán)狀，每個(gè)碳上都掛著多個(gè)氫原子。化學(xué)家如同分子外科醫(yī)生般，切除特定的碳原子或氫原子，并用氧原子或氮原子取代它們。如果研究人員想添加一個(gè)神奇的甲基（由一個(gè)碳原子與三個(gè)氫原子結(jié)合而成），他們往往必須從構(gòu)建一個(gè)新骨架開始。

White試圖找到一種方法，在藥物制造過程的最后添加一個(gè)甲基。為了做到這一點(diǎn)，她需要通過“手術(shù)”一次剪斷一個(gè)碳—?dú)洌–-H）鍵的同時(shí)，而不破壞分子中其他十幾個(gè)或更多的C-H鍵。但是由于C-H鍵是有機(jī)分子中最強(qiáng)的鍵之一，這使得僅針對(duì)一個(gè)鍵動(dòng)“手術(shù)”而不影響其他鍵變得更加困難。

在自然環(huán)境中，構(gòu)建和重塑分子的方式是通過復(fù)雜的酶來完成，它們可以抓住碳?xì)浠衔镏Ъ埽@樣只有一個(gè)C-H鍵接觸到酶的催化位點(diǎn)。然而，每種酶通常只對(duì)一種特定的分子起作用。

White說：“我們希望發(fā)現(xiàn)一種試劑，在具有選擇性的同時(shí)也具有普遍性。”

為了找到這種催化劑，2007年，White和當(dāng)時(shí)的研究生Mark Chen設(shè)計(jì)了一種中心含有一個(gè)鐵原子的雪花狀化合物，并嘗試用其在類藥物分子中的理想點(diǎn)上添入氧原子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作。但它并不能在很多分子結(jié)構(gòu)上起作用，或者在靠近藥物分子中最為常見的氮原子時(shí)起作用。

面對(duì)挫折，White團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持了下來。2015年，她和同事設(shè)計(jì)了一種允許鐵催化劑和其變體，向類藥物分子中添加氧原子的新條件。2019年，他們制造了一種類似的錳基催化劑，在含有氮和其他常見添加劑的類藥物分子上進(jìn)行氧氫交換。

在上述研究基礎(chǔ)上，如今White團(tuán)隊(duì)研發(fā)出的化學(xué)添加劑可幫助完成“神奇甲基”反應(yīng)。在用氧原子取代氫原子之后，它從一種稱為三甲基鋁的試劑中，竊取一個(gè)甲基并將其插入氧原子的位置。

White團(tuán)隊(duì)研究人員近日在《自然》上報(bào)告說，他們已經(jīng)對(duì)41種不同的碳?xì)浠衔镞M(jìn)行了這種分子手術(shù)，其中包括16種常見的類藥物支架。

這種試劑將使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡(jiǎn)單、廉價(jià)。如果加入甲基確實(shí)增加了藥物效力，醫(yī)生可能會(huì)給病人的藥物減小劑量。這樣可以提高用藥安全性，減少副作用。

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)